氟作为电负性最强的元素，具有半径小、亲酯性高、吸电子能力强等特点，在药物化学、农业化工和材料科学中有着重要的作用。在含氟官能团中，氟烷基亚砜由于具有较高的哈米特取代基常数而被认为是一种极具吸引力的结构片段。含有该基团的化合物往往生物活性比较高，这使其在农业化学品和有机合成领域中都有着广泛的应用。例如，在农业化学中，氟虫腈是一种强杀虫剂，杀虫范围广，对害虫兼有触杀和一定的内吸作用。Umemoto课题组利用三氟甲基取代的亚砜作为关键中间体，制备了著名的亲电三氟甲基化试剂（Umemoto试剂）。最近，Procter课题组利用三氟甲基亚砜化合物作为三氟甲硫基化试剂，为高效引入三氟甲基硫代(杂)芳烃提供了别具一格的思路和路径（图1a）。因此，通过实用有效的方法将氟烷基亚砜基团引入到目标分子中具有重要意义。与其它不同氧化态的类似物SRf和SO2Rf （特别是当Rf = CF3时）相比，S(O)Rf分子的种类和制备方法还有待探索。传统上，获得氟烷基亚硫醚包括直接和间接方法。例如，直接氟烷基亚磺化提供了一种策略，但由于这种试剂难以获得且难以合成，这种方法仅限于使用活性较低的试剂和低效率的方法来提供氟烷基亚砜化合物（图1b左侧）。另外，相应的硫醚单氧化法、卤化亚砜或者亚磺酸酯的亲核氟烷基化反应，往往需要苛刻的反应条件、不稳定和有毒的前体，这些问题的存在导致此类方法并没有得到广泛的发展。另一方面，近些年来随着亲电氟烷基硫化试剂（例如沈试剂、Billard试剂等）的创制和深入研究，来源广泛的醇在温和的条件下可以与上述亲电氟烷基硫化试剂发生氟烷基硫化反应，通过分子内的重排进而合成一系列结构多样的氟烷基亚砜化合物（图1b右侧）。[1,3]/[2,3]/[3,3]-σ重排已成为精准制备天然和生物活性化合物的常用策略，通过串联的氟烷基化和特定底物的重排反应合成含氟亚砜化合物仍有待探索。由于羟胺分子内的N−O键比较弱（约57千卡/摩尔），官能化的芳香族羟胺已被认为是高效制备具有潜在应用价值化合物的底物。然而，路易斯酸、过渡金属和高温虽然可以促进N−O键的断裂和进一步的重排，但是反应条件仍然较为苛刻。与上述缓慢的反应条件相比，无过渡金属方法提供了一种有吸引力的替代方法，该策略能够更有效地构建含有三氟甲氧基等取代的苯胺类衍生物。
图 1：氟烷基亚砜及相关合成方法
（图片来源：Org. Lett.）
近日，杭州师范大学邵欣欣课题组开发了一种新的基于砜基骨架的亲电氟烷基硫化试剂，通过研究发现此试剂展现出了与传统自由基型试剂不同的反应活性。作者采用芳基羟胺与该课题组开发的亲电氟烷基硫化试剂进行反应，首先通过氧原子的氟烷基硫化，一步生成高活性的含有“N-O-S”键的中间体；随后，通过硫和氧原子转移过程进行分子内的2,3-σ重排以及芳构化转变，最终得到了一系列氟烷基亚砜取代的苯胺类产物。首先，作者通过对不同的亲电性三氟甲硫基试剂和芳基羟胺的反应进行快速地筛选，发现当硫代磺酸酯的离去基团为含氟基团时反应才能发生（具体见support information）。当在苯环的间位上引入吸电子基团比如三氟甲基时可以在更短的时间内、以更高的产率生成最终产物。同时，作者考察了N-芳基羟胺中氮原子上不同保护基团对反应的影响。不同的羰基衍生基团可以作为良好的导向基团，以中等的产率得到邻位官能化胺类化合物。同时该反应具有优秀的区域选择性和官能团耐受性（图2）。
图2：化合物1a−1h与化合物2a的三氟甲硫基化和重排的底物扩展
（图片来源：Org. Lett.）
在优化的反应条件下，作者进一步考察了三氟甲硫化反应和分子内重排反应的适用性和底物相容性（图3）。由于反应条件温和，结构不同的官能团确实可以容忍。在对位上具有卤素取代的，例如氟（4b）、氯（4c）、溴（4d）、碘（4e）、三氟甲基（4f），和其他官能团（4g−4i和4l）取代的N-芳基羟胺，均能顺利地进行转化，以中等的产率提供相应的产物，并且具有良好的区域选择性。特别地，烯烃（4j）和端炔烃（4k）也可以成功地参与反应，尽管由于S−SCF3键的弱点，它们有可能发生不饱和键的双官能团化反应。该方法同样也适用于环丙烷和环丁烷取代的底物，以良好的产率得到4m和4n。邻位含碘等官能团的N-芳基羟胺也适合最佳反应条件，生成邻位和对位取代的产物（4o和4p）。当使用间位取代的N-芳基羟胺作为底物时，区域选择性有所降低（4q和4r）。吡啶在金属催化的反应中往往表现出了化学惰性，但在该体系下，此类化合物可以发生反应并且区域选择性较好（4s−4v）。最后，作者对一些复杂分子进行了后期官能团化修饰，展现出了该方法潜在的合成价值。
图3：N-芳基羟胺1i−1aj与化合物2a的三氟甲硫基化/重排的底物扩展
（图片来源：Org. Lett.）
受三氟甲硫基化成功应用于这种温和的C−H官能化的启发，作者使用二氟甲硫醇化试剂与不同的N-芳基羟胺进行反应（图4）。一系列N-芳基羟胺，包括含酯基和吡啶的底物，可以成功地应用于作者的方法，并且以良好的区域选择性（5a−5e）高产率地生成二氟甲基取代亚砜。
图4：N-芳基羟胺与化合物2b的二氟甲硫基化/重排反应的底物扩展
（图片来源：Org. Lett.）
此外，当反应在3.0 mmol下进行时，经过简单柱层析纯化后，化合物4a的产率为73% （图5a）。为了更好地阐明反应机理，作者进行了一系列的机理实验。首先，在标准反应条件下，当使用维生素E衍生物1aj时，以26%的产率分离出脱羟基的主要副产物，所需的产物4ab的产率为57%，这表明N−O键以及中间体的O−S键相对较弱，不知何故没有发生后续的重排（图5b）。羟基对于串联氟烷基化和重排反应是关键的，因为当羟基被甲基保护时，起始原料7和2a在反应后被完全回收（图5c）。为了确定转化是否经历自由基过程，作者使用自由基抑制剂，例如TEMPO和BHT作为添加剂进行反应，通过核磁共振仍可以高产率地检测到产物，这两个反应说明该反应不经历自由基的历程。作者同时也对该反应进行了理论计算，进一步验证了反应的假设（具体见Support imformation）。
图5：机理研究
（图片来源：Org. Lett.）
作者又发现，以环戊基甲基醚（CPMe）为溶剂，初步研究羟基吲哚（8a和8b）与三氟甲硫基试剂的反应，分离出了苯环位上含有−OSO2Ar基团的吲哚类化合物，表明三氟甲硫基试剂可作为各种亲电SO2Ar源的供体（图6）。
图6：由羟基吲哚酮合成吲哚酮类化合物
（图片来源：Org. Lett.）
总结：邵欣欣课题组发展了一种新的无过渡金属方法合成邻位三/二氟亚砜取代的苯胺类衍生物。初步的机理研究和DFT 计算支持这种转化经历了N-芳基羟胺的氟烷基硫化，经过分子内的[2,3]-σ重排得到最终的产物。该成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01151）杂志上。杭州师范大学2020级硕士研究生邢姝雅为论文第一作者，邵欣欣特聘教授和汕头大学倪绍飞教授为论文的通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金青年项目、杭州师范大学启动经费的大力支持。论文信息：Shuya Xing, Yu-Yi Zhu, Wen Liu, Yong Liu, Jing Zhang, Huarong Zhang, Yan Wang, Shao-Fei Ni, and Xinxin Shao.
C-H fluoroalkylsulfinylation/intramolecular rearrangement for precise synthesis of fluoroalkyl sulfoxides.
Org. Lett. 2022, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01151.
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